開發菱果石櫟三萜類化合物作為新的抗發炎藥物

由 黃聰龍 在 2018/11/02 – 星期五 發表

開發菱果石櫟三萜類化合物作為新的抗發炎藥物 長庚科技大學民生學院 黃聰龍院長 嗜中性白血球（Neutrophils）是人體中數量最多的白血球，在免疫反應中扮演關鍵的角色，當人體組織受到感染或損傷時，嗜中性白血球進入發炎部位，釋放活性氧化物（reactive oxygen species）、彈性蛋白酶（elastase）與發炎前驅物質等，藉此調控發炎反應。然而，過度活化的嗜中性白血球，卻會造成組織的傷害甚至疾病產生。在臨床上，急性呼吸窘迫（acute respiratory distress syndrome）、慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease）、敗血症（sepsis）、乾癬（psoriasis）、類風溼性關節炎（rheumatoid arthritis）和全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus）等急性、慢性以及自體免疫疾病的致病機轉，都證實與嗜中性白血球有關。因此，開發能抑制嗜中性白血球過度活化的藥物，是目前治療此類疾病重要的策略之一。甲醯化胜肽受體1（Formyl peptide receptor 1, FPR1）是G蛋白質偶聯受體（G protein-coupled receptor）的一種，當嗜中性白血球表面的FPR1與甲醯化胜肽（N-formyl peptide）結合後，G蛋白質偶聯受體被活化，進而開啟下游細胞內訊號傳遞路徑，促使嗜中性白血球活化。
    因此，抑制嗜中性白血球表面甲醯化胜肽受體的活化逐漸被視為是發展抗發炎藥物的重要策略。菱果石櫟（Lithocarpus synbalanos）是殼斗科（Fagaceae）石櫟屬（Lithocarpus）的常綠喬木，在台灣主要分布在中部及南部的山地闊葉林中。石櫟屬植物萃取物以三萜類（triterpenes）、查耳酮（chalcones）和酚類化合物 （phenolic compounds）為主，具有抗氧化、抑制巨噬細胞釋放一氧化氮的能力。我們的研究團隊從菱果石櫟葉片和樹枝純化的一個三萜化合物3,4-seco-4(23),20(29)-lupadiene-3,28-dioic acid (LS-PH)，並證實LS-PH是FPR1的競爭性拮抗劑，能顯著抑制被細菌甲醯化胜肽或粒線體甲醯化胜肽所活化的人類嗜中性白血球生產生呼吸爆破（respiratory burst）、去顆粒化（degranulation）以及趨化作用（chemotaxis）。實驗證實，LS-PH是經由阻斷FPR1，來調控FPR1下游的鈣離子釋放、Akt和MAPKs訊號傳遞路徑，進而抑制嗜中性白血球的活化。在大腸桿菌內毒素（lipopolysaccharide, LPS）誘導的小鼠急性呼吸窘迫模式中，LS-PH能顯著的減少肺部嗜中性白血球的浸潤、活化，並降低組織的傷害。在imiquimod（IMQ）小鼠乾癬模式中，LS-PH也能明顯減少嗜中性白血球的浸潤，改善皮膚紅腫、鱗片狀皮屑以及表皮增厚等乾癬病徵。
   

 總結實驗數據，我們發現LS-PH是一個新穎性的FPR1抑制劑，除了在細胞實驗中能抑制嗜中性白血球的活化，在動物疾病模式中也能顯著降低因為嗜中性白血球過度活化所引起的病徵。LS-PH可望發展成為新一代治療嗜中性白血球相關發炎疾病的藥物，具有高度的技術轉移潛力。本研究成果已取得美國專利US09895329與中華民國專利I606828。